介入手术治疗是治疗CVD的重要手段，要经历经皮冠状动脉成形术（PTCA）、裸金属支架（BMS）、药物洗脱支架（DES）3个阶段。此外，药物涂层球囊（DCB）和生物可降解支架（BRS）也在不断研究中，可以和DES协同治疗。

　　DCB于2009年首次在欧洲上市，此后被用于PTCA，是CVD治疗中除DES以外的另一方案。

　　自DCB问世以来，越来越多的DCB被批准投入使用，目前已经获得FDA批准的有Stellarex、IN.PACT、Lutonix、Elutax、Dior等（见表1）。

　　DCB通过递送到斑块处充气膨胀，球囊扩张后迅速释放药物抑制斑块，拔出球囊导管后，药物可以继续渗入血管壁，持续抑制内膜增生。DCB与DES的最大区别是介入无植入，避免了植入物引发的晚期炎症反应，不会抑制血管的正向重构。

　　此外，相比于DES，DCB的优势还包括：

　　具有更大的接触面积，可均匀释放足量浓度的药物；后续可继续植入支架，且对支架类型没有限制[8]；在短时间内（30~60s）可快速释放药物，可持久抑制血管平滑肌细胞（VSMC）增殖；缩短双联抗血小板治疗时间（1~3月），减少出血风险；针对DES难植入的小血管病变（SVD）、分叉病变等，DCB长期治疗效果更好。

　　目前临床使用中，DCB主要用于DES不适用的情况，如ISR、SVD和分叉病变等。临床数据表明，DCB在治疗ISR具有持续的长期临床安全性和有效性，是目前治疗ISR的首选方法之一。SVD直径（<3mm）较小，支架植入较困难，使用DCB治疗SVD可减少血管壁炎症，保持原有血流流态。

　　分叉病变由于其复杂的病理情况，临床治疗效果更差，且ISR等并发症发生率更高。研究表明，与DES相比，DCB在治疗分叉病变中的治疗效果更好，有望成为分叉病变的首选治疗器械。此外，在颅内病变（如缺血性中风等疾病）的治疗中，DCB也表现出了一定的优势。颅内病变在DES治疗后会增加血栓形成的风险，并且长期双重抗血小板治疗会增加出血风险。DCB由于具有更好的灵活性和推动性，可满足颅内病变治疗需求，已成为颅内病变神经介入的热点，但潜在应用和长期有效性还需进一步研究。

　　DCB虽然在治疗SVD、ISR等疾病表现出了较好的临床效果，但其在临床应用中还存在很多不容忽视的问题。如药物递送过程中损失率高，药物利用率低；对于严重狭窄的冠状动脉血管，血管可能会发生回弹，进一步形成严重狭窄或闭塞；

　　负载的药物通常为紫杉醇（Paclitaxel，PTX）或西罗莫斯（雷帕霉素），药物不具备靶向性和选择性等问题。

　　1-抗增殖药物

　　目前DCB装载的药物主要有PTX、西罗莫司及其衍生物2种。药物首先要求能够抑制VSMC增殖，治疗血管再狭窄；其次，能够在短时间内快速转移到血管壁，并尽可能持久保留。高亲脂性药物具有优先滞留在动脉壁和快速细胞内摄取的特点，具有高细胞结合能力、缓慢的溶出速度和能快速在细胞内积累等特点。PTX由于具有高亲脂性和对VSMC的高抑制作用，被广泛应用到DCB中，是目前市面上的DCB首选药物。

　　1.1紫杉醇

　　PTX是一种从太平洋紫杉树皮中提取的天然二萜类化合物，是FDA批准的第一种用于癌

　　症治疗的天然植物衍生化疗药物。PTX通过破坏细胞有丝分裂，最终导致细胞凋亡，可以有效抑制癌细胞增殖。PTX诱导细胞凋亡的机制如图：

　　PTX是DCB最常用的药物，其优点之一是具有高亲脂性，易覆盖在球囊表面，能够快速转移到血管壁，分布均匀，并被细胞快速吸收。其疏水性使PTX在动脉血管壁保留时间更长，能够持久抑制VSMC增殖。最新研究表明，PTX同时具有抗血小板和抗血栓作用，能提供更多的作用。

　　然而，PTX对VSMC和内皮细胞（EC）的抑制作用缺乏选择性，可能造成内皮愈合延迟，且治疗范围狭窄，治疗血药浓度和毒性血药浓度之间的差距很小。

　　有研究表明：PTX的剂量与死亡率存在高度相关性。

　　随后FDA也发出警告，接受PTX涂层球囊治疗后的患者长期死亡率增加。死亡率没有差异。因此，关于PTX剂量的长期安全性和有效性还需进一步研究。此外，PTX制备的涂层

　　易脱落，一方面对输送时间有限制，另一方面输送途中的不确定损失会影响治疗剂量的准确性，脱落的微粒易形成微栓子堵塞血管。

　　1.2西罗莫司及其衍生物

　　西罗莫司是一种大环内酯类免疫抑制剂，能够抑制T细胞的活性，早期用于预防和治疗器官移植的排异反应，是器官移植者的首选口服免疫抑制剂。

　　西罗莫司作用靶点为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），是调控细胞增生分化的细胞转导信号通路中的关键。西罗莫斯可以抑制mTOR靶蛋白C1（mTORC1）的激酶活性，在动脉粥样硬化（AS）中，可通过降低趋化因子水平在多方面对抗AS。

　　西罗莫司具有强大的抗炎作用和更广泛的治疗范围，在AS治疗中，西罗莫司洗脱支架已被证明比PTX洗脱支架更安全和有效。在CVD治疗中，西罗莫司的药物安全性较PTX更好，人体在较高剂量的西罗莫司下可耐受，无局部毒副作用。同时，西罗莫司的跨壁扩散系数也是PTX的2倍以上，可在血管层内均匀分布，而PTX会在血管外膜内蓄积，导致治疗效果有限。

　　西罗莫司脂溶性较低，使其能黏附到球囊表面，并有效洗脱到血管壁的药物较少，同时在血管壁停留时间较短。

　　MagicTouch（ConceptMedicalResearch）是一种基于纳米载体的西罗莫司涂层球囊，将西罗莫司封装到保护性亲脂胶囊中，以此提高西罗莫司的亲脂性。

　　SELUTIONSLR（Medalliance）使用可生物降解的聚乳酸-乙醇酸（PLGA）聚合物微球，来保护和控制西罗莫司的释放。此外，采用3种赋形剂构成磷脂混合物，减少递送过程中的药物损失，优化药物转移。

　　佐他莫司是一种西罗莫司衍生物，亲脂性是西罗莫司的两倍多，其制备的DCB在猪冠状动脉模型中能有效地减少新生内膜增生。改善西罗莫司及其衍生物的亲脂性，提高药物利用率是目前的研究热点。

　　2-赋形剂

　　赋形剂指在药物制剂中除主药以外的附加物。在DCB中，抗增殖药物直接涂敷在球囊表面，在没有赋形剂的情况下，药物不能有效地从球囊表面转移到治疗部位。

　　赋形剂能够增强药物与球囊表面的黏附，同时增加药物涂层在递送过程中的稳定性，减少药物丢失，提高药物利用率。

　　赋形剂分为亲水性和亲脂性2种，亲水性赋形剂在递送过程中易溶于血液，会造成药物大量流失，输送效率低，但能较快地被血液清除，防止栓塞。亲脂性赋形剂吸附性差，递送过程中易脱落，造成远端栓塞，但能更好地促进血管壁的吸收，并保持组织中较高的药物浓度。

　　因此，DCB通常选择亲水性赋形剂和亲脂性药物相结合，在球囊充气期间最大限度地增加药物转移，并增强药物与组织的结合能力。

　　目前DCB的药物涂层常由几种赋形剂组成，也可通过分层方法进行应用，以减少运输过程中的药物损失，调控药物释放。

　　1.碘普罗胺

　　碘普罗胺是一种常用于血管造影、脑腹部CT扫描以及尿道造影的造影剂。碘普罗胺是DCB中首先应用的一种赋形剂，在涂层中加入碘普罗胺可以使涂层具有较多孔隙，提高PTX在血管壁的溶解度和转移率。

　　研究证明，PTX结合碘普罗胺的涂层与没有碘普罗胺的PTX涂层相比，前者可以更充分地抑制新生内膜增生。

　　2.聚氧化乙烯

　　聚氧化乙烯（PEO）是一种具有线型规整螺旋形结构的有机化合物。PEO是一种生物相容的亲水性聚合物，微粒在体内会迅速降解，能够降低下游栓塞的可能性。PEO作为赋形剂能够有效地控制药物输送，延长药物保留时间，持久抑制内膜增生，降低栓塞率，有望在DCB中应用。

　　3.柠檬酸酯

　　柠檬酸酯包括柠檬酸丁酰三己酯（BTHC）、乙酰三丁酯柠檬酸酯（ATBC）等。BTHC可降解为柠檬酸和酒精，具有优异的生物相容性。

　　由于柠檬酸酯具有更好的生物安全性和良好的临床效果，PasseoLux（Biotronik）、SupportC（Eucatech）、Danubio（Minvasys）等商用DCB均采用其为赋形剂。

　　4.角糖

　　角蛋白是纤维结构蛋白家族之一，可以从多种来源获得，包括从人类头发中提取，具有低毒性和低免疫原性等特点。据报道，角蛋白涂层用于血管移植物可减少血栓形成，已在

　　3-包衣方法

　　在DCB的制备过程中，选择合适的包衣方法也至关重要，不同的包衣方法会使涂层具有不同的性能，并且可以决定涂层的可制造性和再现性。DCB常用的包衣方法有刷涂法、微吸管法、浸渍包衣法和喷涂法，其中超声雾化喷涂技术可实现360°均匀涂覆，制备的涂层稳定性良好，可靶向精准释放，目前应用较为广泛。

　　1.浸渍包衣法

　　浸渍包衣法是一种适用范围广且简单的方法，只需将球囊手动浸泡在提前配好的药物和

　　赋形剂混合溶液中，重复提拉几次即可。

　　浸渍包衣法的优点是操作简单，制备的涂层表面光滑，没有明显缺陷。然而浸渍包衣法无法保证每次涂层的均匀程度，无法精准控制载药量，而且球囊折叠部分药物沉积量差异很大，无法控制。

　　2.微吸管法

　　微吸管法不同于浸渍包衣法存在无法控制载药量和重复性差等问题，微吸管法是使用微吸管将药物和赋形剂的混合溶液手动涂敷在球囊上，可重复制备药物涂层，同时保证涂层的均匀度和稳定载药量。

　　3.刷涂法

　　刷涂法类似于浸渍包衣法，是使用刷子在球囊上刷涂药物和赋形剂的混合溶液。刷涂法简单易操作，但无法控制载药量，且重复性较差。目前已几乎不再使用。

　　4.喷涂法

　　喷涂法是使用喷枪系统将混合溶液喷涂到球囊上，与刷涂法相比，喷涂法可产生高度均匀的涂层和可重复的载药量，有助于确保药物的稳定释放量和治疗效果的稳定性。喷涂法还可以降低药物消耗，不仅可以减少药物成本，还可以降低潜在毒副作用。但喷涂法操作复杂，会产生大量废物，并且由于黏性溶液容易堵塞喷头，使用受到溶液黏度的限制。喷涂法由于可制备高度均匀和载药量稳定的涂层，是目前应用最广泛的包衣方法。

　　4-智能DCB

　　尽管DCB较DES具有诸多优势，但DCB的缺点也不可忽视。以被动扩散为主的传统给药系统不仅具有药物利用率低的缺点，又有不可忽视的副作用（如出血、血压不稳和过敏等）。

　　已经有研究将光驱动、磁场驱动、细菌驱动等微纳米马达应用于智能DCB的开发中，对AS进行精准治疗。将智能响应技术和DCB相结合，可克服DCB的缺点，提高DCB的药物利用度，是智能DCB的热门研究方向。

　　1.超声响应DCB

　　超声作为外部刺激，是一种完全无损、无创、无辐射的检查技术，而且操作简单快捷、价格便宜，在预防、诊断、治疗疾病中有很高的价值。超声靶向已被广泛研究用于肿瘤、膀胱和心血管系统的局部药物递送。

　　将超声与DCB结合起来，不仅可以对CVD进行预防和诊断，还可以实现对DCB的精准药物控释，提高药物利用率。

　　2.光驱动的智能DCB

　　光作为一种外部刺激，具有控制精确、操作简单、清洁和高效的优点。光驱动的微纳米马达可以将光能转化为机械能，并通过不对称的电场产生驱动力。将光驱动与DCB结合起来，可以驱动药物更好地穿透斑块，提高药物利用率。

　　3.气体驱动智能DCB

　　气体驱动是目前发展较为成熟且常见的驱动方法，通过气体反冲机制来驱动微纳米马达。如通过超声波刺激材料释放氮气、促进溶液中的过氧化氢分解产生氧气、金属镁和水反应产生氢气进行驱动。

　　对于一些气体驱动的微纳米马达，释放的气体如氢气、一氧化氮（Nitricoxide，NO）、硫化氢等，不仅是运动的推进剂，也是气体治疗的活性成分，可以调节生理微环境，产生协同效果。

　　4.ROS响应智能DCB

　　ROS是一种调节多种细胞功能的小分子和反应性分子，对维持血管内稳态至关重要，但过量产生的ROS会损伤血管。AS微环境中高水平的ROS会引发炎症和氧化应激，导致组织、细胞损伤，阻碍内皮功能，加剧内膜增生。因此，清除ROS是治疗AS的一种有前途的方法。

　　基于超声波喷涂技术在球囊表面制备PBC@miR126涂层，其在体外和体内均具有出色的抗氧化和抗炎功能，能显著清除ROS，下调促炎因子的表达，抑制内膜增生。具有ROS响应的智能DCB既可以实现ROS受控和按需双重药物控释，又可以清除ROS，发挥抗炎、抗氧化功能，减轻炎症反应，协同治疗AS。

　　5.智能微针涂层球囊

　　在CVD中，跨血管壁的药物递送不良可能会限制递送准确性，使其不能有效达到目标位置。而MN药物递送系统能够有效地将药物穿过组织屏障输送到靶区，如皮肤组织的表皮层等，并且可生物降解的聚合物MN植入血管后可以被生物降解和吸收，不用二次手术取出植入装置。将MN与DCB结合起来，可以减少药物损失并深入渗透治疗部位。

　　作为一种主动药物递送方式，能够在靶部位深入穿透并释放足量浓度的药物，与DCB相结合有望克服药物损失率高，利用率低的缺点。

　　展望

　　药物涂层球囊作为心血管疾病治疗的一种新型器械，具有广阔的发展前景。随着科学技术的不断进步和研究的深入，DCB在药物优化、新型赋形剂研究、智能球囊开发等方面将会取得更多的突破。

　　在药物优化方面，研究者们将继续寻找更安全、有效的抗增殖药物，提高药物的靶向性和选择性，减少药物的副作用。同时，还将探索新的药物组合和给药方式，提高药物的治疗效果。

　　在新型赋形剂研究方面，研究者们将开发出更多具有良好生物相容性、可降解性和药物缓释性能的赋形剂，提高药物的稳定性和释放性能。

　　在智能球囊开发方面，智能响应技术将不断完善和创新，实现药物的更加精准和可控释放。同时，还将结合纳米技术、生物技术等，开发出更加智能化、多功能化的DCB。

　　总之，药物涂层球囊的研究和发展为心血管疾病的治疗带来了新的希望。相信在不久的将来，DCB将在心血管疾病的治疗中发挥更加重要的作用，为患者带来更多的福祉。

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